רפואה נתמכת ראיות

Neoadjuvant FOLFIRINOX versus upfront surgery for resectable pancreatic head cancer (NORPACT-1): a multicentre, randomised, phase 2 trial מבחן הלוג-ראנק עוזר כאשר יש שתי קבוצות ולכל אחת מהן עקומת קפלן מאייר. המבחן בודק האם כאשר השערת האפס נכונה, סביר לקבל הבדל בין העקומות כפי שהתקבל במחקר. השיטה של המבחן מאוד דומה למבחן חי בריבוע, ומתבססת על הפער בין הצפוי (בנוכחות השערת האפס) למה שהתקבל בפועל במחקר. אך בניגוד לחי בריבוע הרגיל, כאן הפער מחושב פעמים רבות (עבור נקודות זמן מרובות). מספר האירועים הצפוי בנקודת זמן מסוימת נובע מחלוקה של האירועים בין שתי הקבוצות באופן יחסי לגודלן. במלים אחרות, כמות האירועים הצפוייה בכל קבוצה תלויה בכמות האנשים בסיכון בכל נקודות זמן. הפער מתוקנן לכמות האירועים הצפויה בכל קבוצה.  ככל שהפער בין הצפוי בנוכחות השערת האפס למה שהתקבל בפועל יותר גדול, כך יתקבל במבחן הזה ערך גדול יותר, וערך ה p יהיה קטן יותר. Log rank test Kaplan-meier curves Statistical inference

Neoadjuvant FOLFIRINOX versus upfront surgery for resectable pancreatic head cancer (NORPACT-1): a multicentre, randomised, phase 2 trial למרות שמדובר בטכניקות מורכבות, גם הרגרסיות וגם עקומת קפלן מאייר הן רק סטטיסטיקה תיאורית. הן מספרות לנו משהו על המדגם במחקר מסוים, אך אינן מספיקות כדי להסיק מתוכן על המציאות, האמת שמחוץ למחקר. כדי להסיק על המציאות ניתן להשתמש ברווח ברך סמך (עבור מקדמי רגרסיות, למשל) ובמבחנים סטטיסטיים (להשוואה בין שתי עקומות קפלן-מאייר, למשל)   Kaplan-meier curves Cox regression Statistical inference in regressions Statistical test Confidence interval

Relationship between Clinic and Ambulatory Blood-Pressure Measurements and Mortality התוסף של המאמר נוסחת רגרסיית קוקס דומה מאוד לנוסחת הרגרסיה הלוגיסטית. בשני המקרים מדובר בחזקה, במספר אוילר (e) בבסיס, ובמעריך שבו רצף דומה מאוד לנוסחת הרגרסיה הלינארית: מכפלות המחוברות אחת לשנייה. כל מכפלה היא מקדם מסוים כפול משתנה מסויים, למשל המקדם 0.48 כפול לחץ הדם הסיסטולי. כדי לתרגם מקדם ל HR (hazard ratio), אפשר פשוט להציב אותו כמעריך של מספר אוילר (e). למשל, כאשר מספר אוילר מועלה בחזקת 0.48, מקבלים HR של 1.58, וזוהי הייתה אכן התוצאה שפורסמה במחקר ושהתקבלה מתוך רגרסיית קוקס שכללה גם משתנים אחרים. ה HR  לתמותה כללית היה 1.58 עבור כל עליה של סטיית תקן אחת (14 ממ כספית) בלחץ הדם הביתי. (רווח בר סמך: 1.56-1.60) Cox regression formula Cox regression coefficients Hazard ratio- HR Translation from coefficients to HR  

Relationship between Clinic and Ambulatory Blood-Pressure Measurements and Mortality התוסף של המאמר   יש שתי סיבות עקריות להשתמש ברגרסיית קוקס ולא בעקומות קפלן מאייר. אחת- כאשר המשתנה המסביר הוא כמותי (ולא קטגוריאלי עם שתי קבוצות בלבד). השנייה, חשובה יותר, היא כיוון שכך ניתן לקחת בחשבון מאפיינים נוספים מרובים של המטופלים, ולנטרל ערפלנים. Cox regression Multivariate analysis Adjustment for confounders Prediction Kaplan-Meier method

Relationship between Clinic and Ambulatory Blood-Pressure Measurements and Mortality התוסף של המאמר בפרק הזה נבין את משמעות ה hazard ratio (HR) בתוצאות מחקר. עבור משתנה כמותי , HR מציין פי כמה הקצב של האירועים גדל עבור כל יחידת מדידה של המשתנה. עבור משתנה קטגוריאלי, נבחרת קבוצת התייחסות, וה HR  מציין פי כמה קצב האירועים גדל כאשר המשתתף שייך לקבוצה אחרת. כאשר ה HR גדול מ 1, מדובר בעליה בסיכון לאירוע. כאשר הוא קטן מ 1, מדובר בירידת סיכון, וכאשר הוא 1, מדובר במשתנה שלא משפיע על האירוע. הרווח בר סמך סביב ה HR מראה לנו האם התוצאה מובהקת. רווח בר סמך הכולל בתוכו את המספר 1 מעיד על תוצאה שאינה מובהקת- גורם סיכון שאולי לא באמת מגביר סיכון, או טיפול שאולי לא באמת מפחית סיכון. Cox regression Hazard ratio (Categorical (nominal) variable (and reference Quantitative variable Cox regression coefficients Confidence interval for hazard ratio statistical significance of hazard ratio

טעות בהעלאת הפרק האחרון: ההקלטה שהועלתה השבוע לפרק "ההסבר הפשוט על רגרסיית קוקס" הייתה שגויה, וכעת העניין תוקן וההקלטה הנכונה הועלתה. מעכשיו באתר הפודקאסט ebm.podneam.com ועוד כמה ימים בכל אפליקציות הפודקאסטים, תוכלו לשמוע את הפרק האמיתי. תודה רבה לאביהוא על ההערה ובכלל לכל המאזינים ששלחו לי הערות, רעיונות ובקשות. לפודקאסט יש דף פייסבוק: "רפואה נתמכת ראיות- הפודקאסט" ואפשר לשלוח לי דרכו הערות מחשבות ובעקר, אם יש נושא חשוב בסטטיסטיקה שנראה לכם שהחמצתי ותרצו שאעשה עליו פרק. 

Relationship between Clinic and Ambulatory Blood-Pressure Measurements and Mortality  התוסף של המאמר   רגרסיית קוקס היא מודל שמשתמש במונח ההאזארד, ומכפיל אותו ב hazard ratio מסוים עבור כל משתנה, כדי לקבל האזארד חדש. הנחת היסוד של המודל הזה, היא שהיחס בין שני האזארדים (ה hazard ratio) עבור כל משתנה נשאר דומה לאורך תקופת המעקב. המודל מאפשר לנו להעריך את אותו יחס, זאת אומרת פי כמה קצב האירועים (ההאזארד) בקבוצה אחת  גבוה מקצב האירועים בקבוצה אחרת בנקודת זמן מסוימת. בגלל הנחת היסוד, אותו יחס יהיה רלוונטי בנקודות זמן שונות. Proportional hazards model- Cox regression Proportional hazards assumption hazard hazard ratio

Early Palliative Care for Patients with Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer Initial Invasive or Conservative Strategy for Stable Coronary Disease   עקומת קפלן מאייר היא אומדן. אומדן של עקומת השרידות אותה היינו רואים לו היו לנו נתונים עבור כל התקופה לכל משתתפי המחקר. בציר האופקי נמצא הזמן מתחילת המעקב, או מהרנדומיזציה, ובציר האנכי אומדן אחוז השרידות (או שיעור ההארעות המצטבר). אם נרצה לבדוק מהו אחוז השרידות לאחר תקופת זמן מסוימת, נתחיל מהציר האופקי. נחתוך את הגרף בנקודת הזמן שמעניינת אותנו, ואז נבדוק מהו אחוז השרידות בציר האנכי. אם נרצה לבדוק מהו אומדן זמן השרידות החציוני, נתחיל מהציר האנכי, בגובה בו השרידות היא 50%, ונבדוק באיזו נקודת זמן הגרף נחתך. לעתים על גבי העקומה יסומנו קווים אנכיים קטנים- אלו הם מקרי הצנזור, אנשים שעדיין לא חוו אירוע, אך שמנקודת זמן זו והלאה כבר אין לגביהם נתונים. סביב עקומת קפלן מאייר  אפשר לצייר ענן שמייצג רווח בר סמך לשיעור השרידות עבור כל נקודה בזמן. Kaplan-meyer curve Censoring  Confidence interval for the KM curve Number at risk Median survival time

Initial Invasive or Conservative Strategy for Stable Coronary Disease עקומת קפלן מאייר היא אומדן לעקומת שרידות או לעקומת אירועים מצטברים, וההסתכלות עליה דומה מאוד. אך בכל נקודת זמן היא מחושבת ומשורטטת לפי המשתתפים במחקר שזמינים לחוקרים. כיוון שבמחקר יש גיוס הדרגתי של משתתפים, חלק מהמשתתפים, אלו שגויסו מוקדם, יהיו עם זמן מעקב ארוך, אך חלק אחר, הקבוצה שגויסה מאוחר, ישתתפו במחקר רק זמן קצר ולכן יתרמו נתונים רק לתקופת הזמן הראשונה. בכל נקודת זמן אחוז הצטברות האירועים מחושב לא יחסית לקבוצה כולה אלא יחסית למספר האנשים הזמינים למעקב שעדיין לא עברו אירוע. אנשים הזמינים למעקב מייצגים עבור החישוב גם את האנשים שכבר אינם זמינים למעקב. העקומה המתקבלת מייצגת ומעריכה את שיעור האירועים המצטברים, או את שיעור השרידות בכל הקבוצה, אך חשוב לזכור שזהו רק אומדן, כיוון שלאורך הזמן יש פחות ופחות אנשים עבורם קיימים נתונים.  Kaplan meyer curve Kaplan-Meier estimate number at risk

Relationship between Clinic and Ambulatory Blood-Pressure Measurements and Mortality התוסף של המאמר Initial Invasive or Conservative Strategy for Stable Coronary Disease   האזארד הוא הסיכוי לאירוע ביחידת הזמן הקרובה, בתנאי שהמשתתף במחקר כבר הגיע לנקודת זמן זו ללא אירוע עד כה. במלים פשוטות מדובר בקצב האירועים הצפוי ביחידת זמן, אך חשוב להבין שמדובר בחישוב מותנה: רק עבור אלו שהגיעו לתחילת יחידת זמן זו ללא התרחשות האירוע. גם כאשר קצב האירועים הוא לכאורה אחיד, למשל 600 אירועים בשנה מתוך 30000 משתתפים בתחילת המחקר, ההאזארד משתנה, כיוון שבתחילת המחקר יש 30,000 איש בסיכון, אך לאחר ארבע שנים ו 2400 אירועים, נותרו רק 27,600 איש בסיכון ורק מתוכם מחושב ההאזארד עבור נקודת הזמן הזו. אם יש לנו נתונים של ההאזארד בשתי קבוצות באותה נקודת זמן, אפשר לחלק האזארד של קבוצה אחת בהאזארד של הקבוצה השניה ולקבל את היחס ביניהם: ההאזארד רשיו (סליחה על האינגליש). במצבים מסוימים, יחס זה נשאר קבוע פחות או יותר לאורך כל תקופת המעקב ואז החוקרים יציגו לנו אותו כהאזארד רשיו הכללי. למשל, במחקר על השפעת יתר לחץ דם ממוסך על תמותה כללית, ההאזארד רשיו (של אנשים עם יתר לחץ דם ממוסך לעומת אנשים ללא יתר לחץ דם) היה 2.8. במצבים אחרים, בהם עקומות ההשרדות של שתי קבוצות חוצות אחת את השנייה, נוכל להבין שההאזארד רשיו אינו קבוע. hazard Hazard ratio (HR)